Огляди
УДК 615.015.11:615.015.25:615.099.08
В.К. КАРП, канд. хім. наук, І.В. ДАНОВА, канд. біол. наук
УНІТІОЛ - АНТИДОТ ТОКСИЧНИХ МЕТАЛІВ
Інститут фармакології та токсикології АМН України, м.Київ
Унитиол (Unithiolum)
ОглядиУДК 615.015.11:615.015.25:615.099.08В.К. КАРП, канд. хім. наук, І.В. ДАНОВА, канд. біол. наукУНІТІОЛ - АНТИДОТ ТОКСИЧНИХ МЕТАЛІВІнститут фармакології та токсикології АМН України, м.Київ |
Унитиол (Unithiolum) |
|
|
||
БАЛ |
Унитиол |
|
Лікування отруєнь токсичними металами є важливою проблемою сучасної токсикології і набуває все більшої актуальності у всьому світі, особливо в екологічно небезпечних районах. Для лікування отруєнь металами використовують СаNа2ЕДТА, пеніциламін та меркаптосполуки — унітіол, димеркапрол (БАЛ), димеркаптобурштинову кислоту.
Унітіол — 2,3-димеркаптопропансульфонат натрію (СН2SН-СНSН-СН2-SО3 NаН2О) синтезований та запропонований співробітниками Українського санітарно-хімічного інституту (нині Інститут фармакології та токсикології АМН України) В.Ю. Петрунькіним, М.І. Луганськім та ін. у 50-60-ті роки як антидот при отруєннях миш'яком та токсичними металами [3, 5, 6, 10, 11]. До 80-х років застосовувався в Радянському Союзі, Китаї, Японії [1, 44]. Бібліографічні дані статей, надрукованих до 1980 року, відносно властивостей унітіолу, наведені у [1]. У 1978 р. унітіол був одержаний у Німеччині, де виробляється понині під торговою назвою Dimaval (DMPS). Незважаючи на те, що засіб не новий, він і сьогодні широко вивчається в країнах Західної Європи, а також в Америці та інших країнах [14, 19, 35, 38, 43, 53, 70].
У цій статті наведені дані літератури про результати клінічних та експериментальних робіт відносно вивчення унітіолу, що були надруковані у 1980 - 1996 роках.
У медичній практиці унітіол застосовують у вигляді 5% розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення, а також у вигляді таблеток та капсул. Препарат малотоксичний: LD50 для мишей, при підшкірному введенні, становить - 5,22 мМ/кг [18], лікувальна доза - 50 мг або 1 мл 5% розчину на 10 кг маси тіла хворого. Він добре переноситься, але в окремих випадках, при тривалому застосуванні, можуть виникнути нудота, тахікардія, алергічні реакції. Усі ці явища швидко минають при відміні препарату [4].
Механізм антидотної дії унітіолу зумовлений його здатністю взаємодіяти з миш'яком або металом з утворенням міцних малотоксичних комплексних сполук. При цьому процес детоксикації відбувається не лише завдяки зв'язуванню з отрутою, що циркулює в крові, але і її витісненню з тіолових ферментів [9].
У дослідженнях, проведених на щурах з міченим по 35S і 14C - унітіолом, встановлено, що препарат виводиться переважно з сечею. У тканинах максимальна концентрація його відмічається в нирках, мінімальна - в головному мозку. Унітіол знаходиться переважно в екстрацелюлярній рідині, погано проникає через клітинні мембрани [9, 19, 20, 59].
У крові людей через 5 год після перорального введення знаходиться 62% зв'язаного з білками унітіолу, 36,6% - не зв'язаних з білками дисульфідів унітіолу
і 0,9% - незміненого унітіолу. Встановлено, що унітіол зв'язується з білками дисуль-фідним зв'язком: з альбуміном - 84%, з високомолекулярними білками - 16%.
У сечі через 9 год виявлено 10% незміненого унітіолу та 90% його дисульфідів, які являють собою 97% циклічних полімерних дисульфідів, 2,5% унітіолцистеїнових змішаних дисульфідів, 0,5% нециклічних дисульфідів [54].
Отримані в колишньому СРСР результати лікування унітіолом людей, отруєних хлоридом ртуті [3, б, 9], підтверджені працями вчених Європи, Америки, Японії та інших країн [14, 21, 27, 28, 29, 34, 56, 58]. Унітіол є найефективнішим серед усіх антидотних засобів для лікування отруєнь неорганічними сполуками ртуті, які вражають у першу чергу нирки [8, 14]. Порівняльне дослідження 15 комплексоутворювачів на щурах, яким внутрішньовенно вводили хлорид ртуті, показало, що унітіол збільшує виділення цієї отрути з сечею і одночасно зменшує її концентрацію у всіх органах [15].
Характер розподілу хлориду ртуті при пероральному введенні унітіолу визначений за допомогою 203Hg. Встановлено, що унітіол попереджає поширення ртуті в організмі, зменшує токсичну дію її на головний мозок та всмоктування в кишечнику. Він збільшує не тількі ниркову, а й біліарну екскрецію 203Hg [23, 49].
При лікуванні жертв масового ураження метилртуттю в Іраку унітіол був найбільш ефективним, і за його допомогою було досягнуто найвищої швидкості виведення ртуті, з організму отруєних людей [32, 44]. Гарні результати при лікуванні людей, отруєних метилртуттю, відмічають також й інші дослідники [64]. Проте в експериментах, проведених на тваринах, отруєних органічними сполуками ртуті, показано, що унітіол поступається за активністю димеркаптобурштиновій кислоті (14). Унітіол зменшує вміст ртуті в мозку при інтоксикації парами ртуті, однак не до повного її виведення [14, 57, 66].
Здатність унітіолу швидко виводити ртуть із сечею з крові, нирок, печінки використана у багатьох дослідах, присвячених розробці тесту на вміст ртуті в організмі з діагностичною метою [21, 45, 57, 61, 62, 67].
В університеті Арізони професором Апошианом та його співробітниками розроблено тест на вміст ртуті для людей, котрі контактують із ії сполуками (дантисти, зубні техніки, промислові працівники, люди з амальгамними зубними пломбами та ін.) [20, 21]. Ртуть у вигляді комплексу з унітіолом визначається з допомогою атомно-адсорбційної спектроскопії. У колишньому СРСР з цією ж метою використовували метод іон-парної хроматографії [12]. Кількість ртуті в сечі через 6 год після прийому перорально 300 мг унітіолу збільшується у десятки разів порівняно з контролем [20, 55]. Тест дозволяє швидко оцінити реальний вміст ртуті в організмі.
Унітіол є ефективним антидотом неорганічних та органічних сполук миш'яку (арсеніти, арсенати, ариларсеноксиди, осарсол та ін.). Експериментальними дослідами доведено, що унітіол збільшує ЛД50 миш'яку у 4 рази, а його ефективність у 28 разів перевищує ефективність БАЛу [18, 39].
У роботі [9] наведені фармакокінетичні розрахунки, що характеризують вплив унітіолу на кінетику миш'яку. Показано, що унітіол при підшкірному введенні суттєво знижує біодоступність отрути: для тканини печінки - 30,5, цільної крові - 21,1, мало змінюючи цей показник у плазмі - 1,6. Доведено також, що унітіол скорочує період напіввиведення миш'яку із тканини печінки у 2,1 рази, цільної крові - у 12 разів, плазми - у 1,6 раза. У тварин, отруєних миш'яком, протягом 24 год виводиться 42% отрути, а при лікуванні унітіолом - 82%. Висока ефективність унітіолу при лікуванні отруєнь сполуками миш'яку підтверджена роботами закордонних дослідників [19, 35, 39, 50, 51, 52, 65, 71].
У разі отруєнь миш'яковистим воднем унітіол слід застосовувати не раніше 5-ї доби після отруєння як засіб, що прискорює виведення продуктів окислення миш'яковистого водню з організму. Застосування унітіолу в перші 5 діб протипоказано, через те що він є відновлювачем, який може перешкоджати окисленню миш'яковистого водню і таким чином збільшувати інтоксикацію [5, 44].
При отруєннях сполуками свинцю унітіол збільшує виділення металу з сечею [17, 48, 74]. Проте, викликані цією інтоксикацією зміни усуваються недостатньо ефективно [14, 44]. Унітіол слід вважати препаратом другого вибору після димеркаптобурштинової кислоти [38, 48]. Описаний випадок успішного лікування унітіолом 12 дітей, що мали хронічні отруєння свинцем (5 денний курс лікування) [30]. У роботі [37] наведені результати лікування унітіолом 4 жінок, котрі застосовували місцево мазь, що містила свинець. За 36 год концентрація свинцю в крові зменшилася наполовину. Максимальна кількість свинцю в сечі спостерігалась на 3 добу лікування, побічних ефектів не виявлено.
Лікування інтоксикацій свинцем комбінованими препаратами (унітіол, ЕДТА) ефективніше, ніж лікування одним з них. Проте одночасно з виділенням свинцю збільшується виділення міді та цинку [38, 73]. Позитивною властивістю унітіолу є те, що він, на відміну від БАЛу та ЕДТА, не перерозподіляє свинець між органами і не збільшує його вміст у мозку [22, 33].
В експериментах на тваринах і клітинних культурах показана антидотна ефективність унітіолу при лікуванні гострих отруєнь сполуками кадмію, причому вона тим вища, чим раніше введено препарат [24, 31, 61, 63, 67, 69, 75]. Проте треба відмітити, що хелатуючі агенти мало ефективні при хронічних отруєннях людей кадмієм, і в цьому разі більше підходить димеркаптобурштинова кислота [16].
Ефективність лікування одним хелатуючим агентом гострих та хронічних отруєнь важкими металами у багатьох випадках буває недостатньою, тому останнім часом низка авторів пропонує багатокомпонентну терапію отруєнь, перевагою якої є можливість застосування кожного з препаратів у менших дозах (ефективність лікування при цьому збільшується). При введенні мишам ЕДТА разом з унітіолом через 1 год після введення кадмію хлориду виживаємість становила 100% [68].
Введення унітіолу в фосфотидилхолінові ліпосоми значною мірою підвищує виведення кадмію з крові, печінки, нирок, селезінки мишей, отруєних хлоридом кадмію, а також роз'єднує звязок між кадмієм та низькомолекулярними білками, підвищуючи виживаємість лабораторних тварин [2, 26].
Унітіол виявився найбільш ефективним серед 9 вивчених комплексоутворювачів в експерименті при гострій інтоксикації сполуками міді. Він збільшує виведення міді з сечею і значно зменшує явища інтоксикації [42]. Гепато-лентикулярна дегенерація, викликана порушеннями метаболізму міді, лікується унітіолом [4, 76. 77].
У літературі наведені дані про позитивну дію унітіолу в експерименті при гострому та хронічному отруєннях хромом [13, 36, 41, 60], гострому отруєнні цинком [25], хронічній інтоксикації молібденом |7]. При цьому відмічається нормалізація більшості функціональних, біохімічних та морфологічних показників.
Унітіол виводить берилій з сечею при отруєнні цим металом, а також покращує біохімічні показники ефективніше, ніж димеркаптобурштинова кислота [40].
При введенні унітіолу щурам, що отримували препарати золота (золото тіомолат натрію), збільшувалась кількість золота в сечі і значно зменшувалась його кількість у тканинах [46, 47, 72].
Як бачимо з наведеного огляду літератури, унітіол є одним з найефективніших засобів для лікування отруєнь більшістю токсичних металів, що підтверджують досліди вітчизняних та закордонних вчених.
1. Голота Л.Г.// Фармацевт. журн.-1980.-№1.-С. 18-22.
2. Данова І.В.// І Нац. з'їзд фармакологів України.
(Полтава, 27-29 вересня 1995 р.): Тез.допов.-К., 1995.-С.51.
3. Луганский Н.И., Лобода Ю.И.// Фармакол. и
токсикол.- 1960.- Т.23, №4.- С. 349-355.
4. Машковский М.Д.// Лекарственные
средства.-Харьков: Торгсин, 1997.- Т.2.- С. 212-213.
5. Мизюкова И.Г., Петрунькин В.Е.// Сб. фармакол. и
токсикол.- 1983.- В.18.- С. 73-78.
6. Петрунькин В.Е. // Укр. хим. журн.- 1956.- Т.22, №5.-С.
603-607.
7. Саруханян Ж.Д., Бабаян Э.А., Назаретян Р.А. и др.//
Гиг. труда и проф.забол.-1980.-№3.-С. 38.
8. Стефанов О.В., Максимов Ю.М., Данова І.В. та ін.//
Наук.-практич. конф. "Екологічна токсикологія
на порозі XXI сторіччя": Збірн. наук. праць, К.,
1997.-Вип.1.-С. 143-145.
9. Тринус Ф.П., Бравер-Чернобульская Б.С., Чубенко
А.В. и др.// Вест. АМН СССР.-1984.- №11.- С. 75-84.
10. Черкес А.И.//В кн.: Тиоловые соединения в
медицине. Труды науч. конф.- К., 1959.- С. 101-103.
11. Черкес А. И., Бравер-Чернобульская Б.С. //
Фармакол. и токсикол.- 1958.- Т.21, №3.-С. 56-63.
12. Шаповалова Е.Н., Большова Т.А., Быстряков В.Н. и
др.// Вестн. Моск. унив.; Сер. 2. Химия.-1991.-Т.32, №5.- С.
500-504.
13. Яковлев П.А., Слюсарь Т.А., Залевский Л.К.// Гиг.
труда и проф. забол.-1985.-№2.- С. 13-16.
14. Aaseth J., Jacobsen D., Andersen O.// Analist.-1995.-V.120.- P. 853-854.
15. Aaseth J., Alexander J., Rakekud N.// Clin. Toxicol.-1982.-V.19.- P. 173.
16. Andersen O., Nielsen J.// Pharmacol. Toxicol.-1988.-V.63, №3.-P. 386-389.
17. Angle C.R.// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1993.-V.33.-P. 409-434.
18. Aposhian H.V., Tadlock C.H., Moon T.E// Toxicol. Appl. Pharmacol.-1981.-V.61.- P.
385-392.
19. Aposhian H.V.// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1983.-V.23.-P. 193-215.
20. Aposhian H.V., Maiorino R.M., Gonzalez-Ramizez D.// Toxicology.-1995.-V.97, №1-3.-P.
23-38.
21. Aposhian H. V., Bruce D.C., Alter W.// FASEB J.-1992.-V.6.- P. 2472-2476.
22. Aposhian M.M, Maiorino R.M., Aposhian H.V.// Toxicology.-1996.-V.109.- P. 49-65.
23. ArezinaR., Kargacin B., Kostial K.// Trace Elm. Man. Anim. Int. Symp.
7-th.-1990.-(Pub.1991) 24/5-24/6.
24. Bakka A., Aaseth J., Rugstad H.// Acta Pharmacol. Toxicol.-1981.-V.49.- P. 432-437.
25. Basinger M.A., Jones M.M.// Research Comunications in Chemical Pathology and
Pharmacology.-1981.-V.33.- P. 263-272.
26. Behari J.R., Gupta S., Srivastava S./ / J. Environ. Sci. Helth. Part.A.-1990.-A 25,
№.6.- P. 597-610.
27. Blanusa M., Prester L, Radic S.// J. Environ. Helth. Perspect.Suppl.-1994.-V.102,
Suppl.3.-P. 305-307.
28. Buchet J.P., Lauwerys R.R.//Toxicology.-1989.-V.54.- P. 323-333.
29. Campbell J.R., Clarkson T.W., Omar M.D.// J. Am. Med. Assoc.-1986.-V.256.- P.
3127-3130.
30. Chisolm J.J., Thomas D.J.// J. Pharmacol. Exp. Ther.-1985.-V.235.- P. 665-669.
31. Cnerian M.C.// J. Toxicol. Environ. Helth.-1980.-V.6.--P. 393-401.
32. Clarkson T.W., Magos L., Cox C.// J. Pharmacol. Exp. Ther.-1981.-V.218.- P. 74-83.
33. Cory-Slechta T.A., Weiss B., Cox C.// lbid.-1987.-V.243.- P. 804-813.
34. Damrau J.// Z. Gesamte Inn. Med.-1990. V.45.- P. 89-92.
35. Domingo I.O., Basque M.A., Globet J.V. et al.// Ecotoxicol. Enoiron.
Saf.-1992.-V.23.-P. 274-281.br> 36. Donner A., Meisinger V., Scholz J.// Toxicol.
Letters 31 (Suppl).-1986.-V.31.- P. 154.
37. Donner A., Hruby K., Pirich K.// 3-d World Congress of the World Federation of
Clinical Toxicology (Brussels, August 27-30.-1986): Abstract №047, 1986.
38. Flora S.Y.S., Seth P.K., Kunnan C.M.// Trace Elem. Electrolytes.-1996.-V.13, №1.- P.
33-36.
39. Flora S.Y.S. et al.// Biometals.-1995.-V.8, №2.- P. 111-116.
40. Flora S.Y.S., Mather S., Mather R.// Toxicology.-1995.-V.95, №1-3.-P. 167-175.
41. Jahn O., Mulac K., Corniel M.// In Szadkowski (Ed.) Vertandlungen der Deutschen
Geselschatl fur Arbeitsmedizin-1985.-P. 337-379.
42. Jones M.M, Basinger M.A, Tarka M.P.// Chem. Pathol. Pharmacol. –1980, № 27.- P.
571-574.
43. Jones R.M., Rice P.// Hum. Exp. Toxicol.- 1993.- V.12, №3.- P. 241-246.
44. Hruby K., DonnerA.// Med. Toxicol.-1987.-V.1.- P. 317-323.
45. Gonzalez-Ramirez D., Maiorino R.M., Zuniga-Charles M.// J. Phamacol. Exp.
Ther.-1995.-V.272.- P. 264-274.
46. Gabard B.// British. J. Pharmacol.-1980.-V.68.- P. 607-610.
47. Kajima S., Takuhashi J., Kiyozumi M.// Toxicology.- 1992.-V.71, №1.- P. 1-5.
48. Kemper F.H. et al.// Basic Sci. Toxicol.- London: Taylor & Francis.-1990.- P.
523-546.
49. Kostial K., Kargacin B., Landeka M.// Bull. Environ Contam. Toxicol.-1988.-V.41,
№2.- P. 185-188.
50. Kreppel H., ReichI F.X., Szinicz G. et al.// Arch. Toxicol.-1990.-V.64.-P. 385-392.
51. Li M.C., Chien P.E., Furst A.// J. Appl. Toxicol.-1994.-V.14, №3.- P. 181-183.
52. Machashi H., Murata G., Miyazawa T.// Matsumoto Shugaku.-1993.-V.19, №1.-P. 40-44.
53. Maiorino R.M., Dart R.C., Carter D.E.// J. Pharmacol. Exp. Ther.-1991.-V.259.- P.
808-814.
54. Maiorino R.M., Ни Zhao Fa, Aposhian H.V.// lbid.-1996.-V.22, №1.- P. 75-84.
55. Maiorino R.M., Gonzalez-Ramirez D., Zuniga-Charles M.// lbid.-1996.-V.277, № 2.-P.
938-944.
56. Mant T.G.K.// Human Toxicol.-1985.-V.4.- P. 346.
57. Molin M., Schutz A., Skerfving S.// Int. Arch. Occup. Environ. Health.-1991.-V.63.- P.
187-192.
58. Nadig J., Knutli R., Hany A.// Schweizerische Medizinische
Wochenschrift.-1985.-V.115.- P. 507-511.
59. Nielsen J.B., Andersen 0.// Hum. Exp. Toxicol.-1991.-V.10, №6.- P. 423-430.
60. Nobuyuki S., Shunji U., Joshinori F.// Z. Vet. Med.-Sci.-1992.-V.54, Ns2.- P. 281-288.
61. OsterO. Prellwitz W.// lntensivmed.-1985.-V.22.- P. 130-139.
62. Pfeifer A.// Phillip J.-1991.-V.8.- P. 40-42.
63. Planas -Bohne F.// Experientia.-1980.-V.36.- P. 1001-1002.
64. Planas-Bohne F.// J. Pharmacol. Exp. Ther.-1981.-V.217,- P. 500-504.
65. Reichl F.X., Kreppel H., Szinicz G.//Arch. Toxicol.-1994.-V.69, №1.-P. 35-38.
66. Roels H.A, Boeck M., Ceulemans E.// Br. J. Ind. Med.-1991.-V.48.- P. 247.
Schiele R., Schaller K.H., Weltle D.// Occup. Med. Soc. Med. Prevent. Med.-1989.-V.24,
№11.- Р. 249-251.
68. Schubert J.. Krogh S.// Nature.-1978.-V.275, № 5678.- P. 311.
69. Srionstava R.C., Gupta S., Ahmad N.//J. Toxicol. Environ Health.-1996.-V.47, №2.- P.
172-182.
70. Suzuki S., Takamuro S., Sugiki K.// Toxicology.-1994.-V.86, №1-2.- P. 29-48.
71. Tadlock C.H., Aposhian H.V.// Biochem. and Biophys. Research
Communications.-1980.-V.94.- P. 501-507.
72. Takahashi J., Funakosh Т., Shimada H.// Toxicology.-1995.-V.97, №1-3.- P. 151-157.
73. Tandon S.K., Singh S., Join V.K.// Chem. Res. Toxicol.-1994.-V.7, №5.- P. 585-589.
74. Xu Z., Jones M.M.// Toxicology.-1988.-V. 53, №2-3.- Р. 277-288.
75. Zheng W., Maiorino R.M., Brendel К.// Fund. Appl. Toxicol.-1990.-V.14.- P. 598-607.
76. Walshe J.M.// Brit. Med. J.-1985.-V.290.- P. 673-674.
77. Walshe J.M., Yealland M.// Q. J. Med.-1993.-V.86.- P. 197-204.
Надійшла до редакціі 30.07.97
В обзоре обобщены материалы экспериментального и клинического изучения унитиола, касающиеся его свойств, механизма действия, фармакокинетики и метаболизма, а также применения его при отравлении мышьяком и токсическими металлами.
Антидотные свойства унитиола обусловлены способностью образовывать прочные комплексы с токсическими металлами и выводить их из организма с мочой. Преимуществом унитиола перед другими комплексообразователями является низкая токсичность, хорошая переносимость, устойчивость в водных растворах. Унитиол не влияет на метаболизм биометаллов, не перераспределяет токсические металлы в организме отравленных животных, может применяться в комбинации с другими комплексообразователями и лекарственными средствами.
Materials of experimental and clinical study of unithiol properties, mechanism of action, pharmacokinetics and metabolism, as well as its use in arsenic and toxic metal intoxications were generalized in the review.
Antidotal properties of unithiol were conditioned by its ability to form atable complezes with toxic metals and eliminate them with urine from the body. Low toxicity, good tolerance and stability in aqueus solutions are advantages of unithiol before other complex forming metals. Unithiol does’t affects the metabolism of biometals of biometals as well as doesn’t redistribute toxic metals in the body of intoxicated animals, and may be used in combined compositions.